目录

一、乌帕替尼在 IBD 领域的适应症及用药指征

1.   适应症

2.   禁忌症

二、乌帕替尼用药前筛查

1.   结核分枝杆菌感染

2.   乙肝及丙肝病毒感染

3.   严重感染

4.   肿瘤筛查

5.   心血管风险因素筛查

三、乌帕替尼的使用方法和管理

1.   UC诱导和维持治疗的剂量和用法

2.   CD诱导和维持治疗的剂量和用法

3.   用药随访

四、特殊人群使用

1.   妊娠、哺乳及育龄期患者

2.   围手术期患者

3.   合并瘘管/裂沟的CD患者

4.   合并肠外表现的患者

5.   疫苗接种

6.   老年患者
五、安全性

一、乌帕替尼在 IBD 领域的适应症及用药指征

乌帕替尼（Upadacitinib，UPA）是一种高选择性和可逆性的口服小分子Janus激酶（JAK）抑制剂，主要通过抑制JAK1信号通路，发挥其在炎症性肠病（IBD）治疗中的作用^[1]。 我国药品监管部门分别于2023 年2月和6月批准乌帕替尼用于溃疡性结肠炎 (ulcerative colitis，UC)和克罗恩病 (Crohn’s disease，CD) 的治疗^[2]。

1.    适应症

1.1 UPA在我国 IBD 领域获批的适应症为:

1） 溃疡性结肠炎 (UC)：适用于治疗对一种或多种TNF抑制剂应答不佳或不耐受或禁忌的中度至重度活动性UC成人患者^[2]。

2） 克罗恩病 (CD)：适用于治疗对一种或多种 TNF 抑制剂应答不佳或不耐受或禁忌的中度至重度活动性CD成人患者^[2]。

1.2 中国 IBD指南推荐:

2023版中国溃疡性结肠炎诊治指南：生物制剂无效的中-重度活动性UC患者可考虑JAK诱导缓解；对于激素无效或依赖的轻中度活动性UC，可使用免疫抑制剂、生物制剂、小分子药物维持缓解；对于中重度活动性UC及急性重度溃疡性结肠炎（ASUC）患者，生物制剂或小分子药物诱导缓解后建议继续生物制剂或小分子药物维持治疗^[3]。

2023版中国克罗恩病诊治指南：推荐UPA可用于TNF治疗失败的中、重度活动期克罗恩病患者的诱导缓解；使用UPA诱导缓解的CD患者，建议继续使用同种药物维持治疗^[4]。

1.3美国和欧盟获批适应症：

1）美国：

溃疡性结肠炎 (UC)：适用于治疗对一种或多种TNF抑制剂应答不佳或不耐受的中度至重度活动性UC成人患者^[5]。

克罗恩病 (CD)： 适用于治疗对一种或多种TNF抑制剂应答不佳或不耐受的中度至重度活动性CD成人患者^[5]。

3）欧盟：

溃疡性结肠炎 (UC)：适用于治疗对传统药物治疗或生物制剂应答不佳、无应答或不耐受的中度至重度活动性UC成人患者^[6]。

克罗恩病 (CD)：适用于治疗对传统药物治疗或生物制剂应答不佳、无应答或不耐受的中度至重度活动性CD成人患者^[6]。

2.   禁忌症

UPA 治疗前应排除以下禁忌证^[2]：

1） 对本品活性成份或任何辅料过敏者禁用

2） 活动性结核病或活动性严重感染

3） 重度肝功能损害

4） 妊娠

二、乌帕替尼用药前筛查   

1.    结核分枝杆菌感染

应用UPA前，应评估并检测患者的潜伏性和活动性结核病（TB）感染。潜伏性结核病患者在启动UPA治疗前应接受预防性抗结核治疗^[7]。活动性结核病患者应避免使用UPA^[2]。

在使用UPA期间，应定期评估结核风险，治疗期间一旦诊断活动性结核，应立即停用UPA，并启动规范抗结核治疗[2]。建议患者在规范抗结核治疗2-3个月且结核相关指标改善后，可考虑恢复使用^{[8, 9]}。

2.    乙肝及丙肝病毒感染

在开始UPA治疗前和治疗期间，应根据临床指南进行病毒性肝炎筛查和肝炎病毒再激活监测，筛查内容包括乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎表面抗体（抗-HBs）、乙型肝炎核心抗体（抗-HBc）^[10]和丙型肝炎抗体（抗-HCV）^[11]。

虽然在临床试验中排除了丙型肝炎抗体和丙型肝炎病毒 RNA 阳性的患者，以及乙型肝炎表面抗原和乙型肝炎病毒 DNA 阳性的患者，但在入组UPA 3 期试验的患者中仍然报告了乙型肝炎病毒再激活的病例^[2]。HBsAg阳性患者，不论HBV-DNA水平及肝功能是否异常，均需预防性使用核苷酸类药物抗病毒治疗，建议治疗前1~2周开始并持续至治疗停止后至少12个月，并建议选用强效低耐药的抗病毒药物如恩替卡韦或替诺福韦^[9]。对于HBsAg阴性、抗-HBc阳性IBD患者，不推荐常规预防性抗病毒治疗，但应在治疗过程中密切监测(每3个月)，如HBV-DNA滴度增加，启动抗乙肝病毒治疗^[12]。对于HBSAg、抗-HBs和抗-HBc阴性的患者，建议治疗前接种HBV疫苗^[9]。

3.    严重感染

患有活动性严重感染（包括局部感染）的患者应避免使用UPA。以下患者在使用UPA开始治疗之前，应考虑风险和获益^[2]：

1） 伴有慢性或复发性感染；

2） 曾暴露于结核病；

3） 有严重或机会性感染病史；

4） 曾在结核病流行区或真菌病流行区居住或旅行过，或者

5） 具有潜在的感染易感因素。

密切监测UPA治疗期间和治疗之后的感染征象。如果患者出现严重或机会性感染，应暂停UPA治疗。如果患者在接受UPA治疗期间出现提示感染的迹象，应立即进行排查，给予适当的抗感染治疗，并密切监测。如果患者对抗感染治疗无应答，应暂停UPA治疗，在感染得到控制之后再恢复UPA治疗。

4.    肿瘤筛查

在开始或继续UPA治疗之前，需考虑个体患者的获益和风险，特别是患有恶性肿瘤或具有恶性肿瘤风险因素（例如既往恶性肿瘤病史）的患者、在治疗期间出现恶性肿瘤的患者及目前或既往吸烟的患者^{[2, 6]}。目前或既往吸烟的患者的风险增加更高^[2]。

接受本品治疗的患者曾报告过非黑色素瘤皮肤癌。建议对有皮肤癌风险的患者进行定期皮肤检查^{[2, 6]}。

本品临床试验评价中已排除具有任何恶性肿瘤病史的患者（成功治疗的非黑色素瘤皮肤癌或局部宫颈原位癌除外）^{[13, 14]}，目前尚无证据表明UPA治疗会升高恶性肿瘤发生率， UPA也缺乏在既往/新发恶性肿瘤患者中的使用证据^[15]。

5.    心血管风险因素筛查

在本品的临床研究中观察到心血管不良事件^{[2, 6]}。在开始或继续本品治疗之前，需考虑个体患者的获益和风险，特别是年龄大于等于65岁的患者、目前或既往吸烟的患者、有动脉粥样硬化性心血管疾病病史的患者或具有其他心血管风险因素的患者^[6]。目前或既往吸烟的患者的风险增加更高^[2]。应告知患者严重心血管事件的症状，以及发生这些事件时应采取的措施。出现过心肌梗死或卒中的患者应停用本品^[2]。在UPA治疗期间，应定期对患者进行重复评估，以评估血栓风险的变化^[6]。如发生血栓形成症状，患者应停用本品，及时进行评估和适当治疗。血栓形成风险可能增加的患者应避免使用本品^{[2, 5]}。

三、乌帕替尼的使用方法和管理

1.    UC诱导和维持治疗的剂量和用法

1）   诱导治疗^[2]：推荐剂量为每日一次，每次 45 mg ，持续 8 周。

2）   再诱导治疗^[6] ：UPA 45mg QD 8周诱导治疗未获得充分获益时，可继续给予UPA 45 mg QD 8周进行再次诱导；如果用药16周时评估无获益应停止用药。

3）   维持治疗^{[2] [6]}：推荐剂量为每日一次，每次 15 mg 。对于难治性、重度或广泛性疾病患者，可考虑使用 30 mg 每日一次的维持剂量。

2.    CD诱导和维持治疗的剂量和用法

1）诱导治疗^[2]：推荐剂量为每日1次，每次 45 mg ，持续 12 周。

2）再诱导治疗^[6] ：UPA 45mg QD 12周诱导治疗未获得充分获益时，可继续给予UPA 30mg QD 12周进行再次诱导^[6] 如果用药24周时评估无获益应停止用药。

3）维持治疗^{[2] [6]}：推荐剂量为每日1次，每次 15 mg 。对于难治性、重度或广泛性疾病患者，可考虑使用 30 mg 每日一次的维持剂量。

3.    用药随访

1） 疗效监测^[2]：UPA给药前应记录患者的症状和体征、疾病活动度、血常规、生化指标、血脂、肝肾功能、C反应蛋白、ESR、粪钙卫蛋白等实验室检查。疗效评估指标主要包括临床疾病活动度、血清或粪便炎症指标、内镜指标及影像指标。(随访项目见下表)

2） 安全性监测^[2]：在接受UPA治疗期间和之后，应密切监测患者的感染体征和症状，包括在开始治疗前潜伏性结核感染检测阴性的患者中可能发生的结核病。还应在开始UPA治疗后评估血脂指标，持续约 12 周，随后根据高脂血症临床指南进行监测。

*指南建议生物制剂治疗的IBD患者6-9个月接受一次内镜检查[4, 17]，可结合患者实际临床情况进行评估。

+CTE检查存在放射暴露风险，首选MRE。

四、特殊人群使用

1.    妊娠、哺乳及育龄期患者

1） 妊娠^[2]：UPA在孕妇中使用的资料有限或缺乏，怀孕期间应禁用。如果在使用UPA期间患者怀孕，应让患者了解本品对胎儿的潜在损害。

2） 哺乳^[2]：尚不清楚UPA或其代谢产物是否经人乳汁排泄。现有的动物药效学/毒理学数据显示UPA经乳汁分泌，不能排除对新生儿/婴儿的危险。不应在哺乳期间使用UPA。

3） 育龄期^[2]：建议育龄女性在UPA治疗期间以及末次给药后4周内使用有效的避孕措施，末次给药4周后可按照妊娠计划备孕。

2.      围手术期患者

参考风湿领域相关指南，基于UPA的药代动力学特征，推荐术前至少3天停药（推荐等级低）^{[18, 19]}。术后伤口已愈合且无感染征象，可考虑重新使用UPA^[19]。

3.      合并瘘管/裂沟的CD患者

III期临床研究结果显示UPA可有效促进瘘管闭合。U-EXCEL、U-EXCEED和U-ENDURE研究的事后分析结果显示，基线存在瘘管及裂沟的CD患者，UPA 45mg/QD诱导治疗第12周， 47.7%实现瘘管引流液体完全消失（安慰剂组为9.1%），44.7%实现肛瘘引流液体完全消失（安慰剂组为5.6%），均显著优于安慰剂^[20]。

采用UPA（15mg或30mg，QD）进行维持治疗，第52周时，UPA 30mg治疗组实现瘘管外口闭合、肛瘘外口闭合以及裂口愈合的患者比例分别为21.1%、22.2%和75%，UPA 15mg治疗组实现瘘管外口闭合、肛瘘外口闭合的患者比例分别为17.1%和20%，而安慰剂组患者无一例改善^[20]。

4.      合并肠外表现的患者

U-EXCEL、U-EXCEED和U-ENDURE三项研究中大约40%的CD患者存在肠外表现EIM（如关节炎、坏疽性脓皮病等）^[14]，研究结果显示，UPA30 mg/d治疗第 52 周时，CD患者肠外表现（EIM）消失率显著高于安慰剂组（35.6% vs 15.2%，P＜0.001）^[21]。

UC患者的U-ACHIEVE诱导、U-ACCOMPLISH诱导和U-ACHIEVE维持三项研究的亚组分析显示，第52周时^[22]：

1）   基线≥1种EIM：与安慰剂组（24%）相比，UPA 15mg组患者的EIM消退的比例更高（42%），且UPA 30 mg组治疗达到该终点的患者比例（66%）显著更高（P＜0.001）；

2）   关节病变：与安慰剂组（22%）相比，UPA 15mg组的关节病变消退比例更高（39%），且UPA 30 mg组治疗达到该终点的患者比例（67%）显著更高（P=0.01）。

UPA获批7个适应症， 包括特应性皮炎、类风湿关节炎、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、放射学阴性中轴型脊柱关节炎、强直性脊柱炎（放射学阳性中轴型脊柱关节炎）^[2]。

5.   疫苗接种

建议患者在UPA治疗期间或治疗之前2-4周内避免接种活疫苗^{[2, 23-25]}。目前支持在接受UPA治疗的患者中安全使用活疫苗的临床数据有限^[25]，不建议患者在治疗期间接种活疫苗和减毒活疫苗^[9]，灭活疫苗可用于接受UPA治疗的患者^[25]。在开始接受UPA治疗之前，建议患者根据当前免疫指南完成所有免疫接种，包括水痘及带状疱疹疫苗或预防性带状疱疹疫苗的接种^[2]。接种带状疱疹疫苗是预防带状疱疹的有效措施^{[26, 27]}。

6.   老年患者

65岁及以上的UC和CD患者使用UPA的经验有限，当前临床试验数据不足以确定老年患者中的治疗反应是否与年轻患者不同，应经评估后方可使用，且不建议65岁及以上患者使用高于15 mg每日一次的剂量进行维持治疗^[2]。如需使用更高剂量，应由医生仔细评估风险及获益，充分与患者沟通可能发生的不良事件，签署药品使用知情同意书后方可进行治疗。

五、安全性

2项UPA诱导治疗研究中（U-ACHIEVE和U-ACCOMPLISH），UPA 45mg治疗UC引起严重不良事件和导致停药的不良事件发⽣率均低于安慰剂。U-ACHIEVE维持治疗研究中最常见的不良事件是UC恶化、⿐咽炎、CPK升⾼、关节痛和上呼吸道感染[28]；UPA治疗UC期间很少（1%）报告肿瘤、主要⼼⾎管不良事件、静脉⾎栓栓塞等不良事件，未发生治疗相关死亡事件^[28]。

在U-EXCEL和U-EXCEED诱导治疗研究中，UPA 45mg治疗CD的安全性，包括严重感染、淋巴细胞减少和贫血的发生率与安慰剂组相似；UPA 45mg治疗CD患者带状疱疹发生率高于安慰剂组(U-EXCEL: 2.9% vs 0；U-EXCEED: 1.5% vs 0）；未报告活动性结核、恶性肿瘤、主要⼼⾎管不良事件和静脉⾎栓栓塞事件。在U-ENDURE维持治疗研究中，UPA 30 mg治疗组的带状疱疹感染（7.2% vs 4.0%)、肝脏疾病（10.2% vs 7.4%)、中性粒细胞减少（3.0% vs 2.0%)、CPK升高（4.8% vs 3.4%)等AE发生率高于UPA 15 mg治疗组，未报告死亡、 活动性结核、主要⼼⾎管不良事件^[21]。

跨适应症的综合安全性分析结果显示：UPA总体耐受性良好，未发现新的安全风险。这项综合安全性研究涵盖了类风湿性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎和特应性皮炎的患者，最长持续5.45年。任何治疗相关不良事件（TEAE）和不良事件导致停药的发生率在不同疾病中相似。治疗相关的严重不良事件（SAE）的发生率在类风湿性关节炎和银屑病关节炎患者中高于其它适应症。带状疱疹、非黑色素瘤皮肤癌在类风湿性关节炎和银屑病关节炎患者中的发生率高于对照组，但与强直性脊柱炎和特应性皮炎的患者发生率相似，其中带状疱疹在高剂量组中更容易出现。强直性脊柱炎和特应性皮炎患者中死亡、严重感染、主要不良心血管事件、静脉血栓栓塞和恶性肿瘤的发生率在所有适应症中最低^[29]。

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